Surse: RCP STADA pct. 5.1; Wikipedia Alfacalcidol; DrugBank DB01436; J Clin Nephrol Res 2017

Lemod Solu, suport pentru viață în afecțiuni reumatice

QR cod RCP

Informații generale

Compoziție – succinat sodic de metilprednisolonă

Forme de prezentare:

  1. Lemod Solu 125 mg – 1 flacon cu pulbere conține metilprednisolonă (sub formă de succinat sodic) 125 mg; o fiolă cu solvent conține: alcool benzilic 18 mg și apă pentru preparate injectabile până la 2 ml.
  2. Lemod Solu 500 mg – 1 flacon cu pulbere conține metilprednisolonă (sub formă de succinat sodic) 500 mg; o fiolă cu solvent conține: alcool benzilic 70,2 mg și apă pentru preparate injectabile până la 7,8 ml.
  • Clasă terapeutică: glucocorticoizi pentru uz sistemic.
  • Regim eliberare: PRF – Medicamente care se elibereaza cu prescripție medicală, prescripție care rămâne în farmacie și nu se reînnoiește.
  • Clasificare:
  • Compensare sublista A (90%): Lemod solu 125 mg – coplată 25.48 ron/cut, rețetă la liber 44.63 ron/cut; Lemod solu 500 mg – coplată 23.81 ron/cut, rețetă la liber 100.4 ron/cut.
  • Compensare sublista C, secțiunea C1( 100%, cod boală G5, G14, G27) – Lemod solu 125 mg – coplată 0 ron/cut, rețetă la liber 44.63 ron/cut; Lemod solu 500 mg – coplată 53.36 ron/cut, rețetă la liber 100.4 ron/cut.
  • Compensare sublista C, sectiunea C2 (100%, în cadrul programelor naționale) – Lemod solu 125 mg/500 mg – idem C1.

Indicații

Lemod Solu se administrează în situaţii în care este necesară o acţiune rapidă şi intensă de tip corticosteroid, sau în cazul în care nu se poate institui tratamentul oral:

  • Afecţiuni alergice: astm bronşic, starea de rău astmatic, edem angioneurotic, boala serului, dermatite, rinita alergică, reacţii de hipersensibilitate la medicamente.
  • Afecţiuni reumatismale sau posttraumatice: adjuvant de scurtă durată în episoadele acute din poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, spondilită anchilozantă, artrita psoriazică şi gutoasă, bursitele, tenosinovitele, fibrozita.
  • Boli de colagen: perioade de exacerbare a lupusului eritematos şi a nefropatiei lupice, cardita reumatismală acută, polimiozita, periarterita nodoasă, sindromul Goodpasture.
  • Afecţiuni neurologice: episoade acute ale sclerozei multiple, edemul cerebral asociat neoplasmelor sau post-traumatic.
  • Afecţiuni cardiovasculare: şoc hemoragic, post-traumatic sau operator, atunci când terapia convenţională prin aport de volum nu dă rezultate.
  • Transplant de organe şi de celule suşe hematopoietice alogenice: tratamentul rejetului de grefă.

Indicații

Lemod Solu se administrează în situaţii în care este necesară o acţiune rapidă şi intensă de tip corticosteroid, sau în cazul în care nu se poate institui tratamentul oral:

  • Afecţiuni endocrine: insuficienţă corticosuprarenaliană primară sau secundară în asociere cu mineralocorticoizi, stările de şoc care nu răspund la terapia conventională, preoperator şi în cazul traumatismelor la pacienţii cu insuficienţă corticosuprarenaliană cunoscută.
  • Afecţiuni hematologice: anemie hemolitică autoimună, purpura trombocitopenică idiopatică la adulţi (numai în administrare intravenoasă), trombocitopenie secundară la adulţi.
  • Afecţiuni dermatologice: sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă și seboreică gravă, lichen plan, psoriazis sever, limfom cutanat cu celule T.
  • Afecţiuni oftalmologice: procese alergice şi inflamatorii severe acute şi cornice.
  • Afecţiuni gastro-intestinale: colită ulceroasă şi boala Crohn.
  • Afecţiuni pulmonare: sarcoidoza simptomatică, alveolita alergică, sindrom Loeffler, tuberculoza fulminantă, fibroza difuză interstiţială, pneumonie de aspiraţie.

Mod administrare

Lemod Solu poate fi administrat în:

  • injecţii intravenoase (calea de administrare preferată pentru situaţiile de urgenţă);
  • intramuscular;
  • prin perfuzie intravenoasă.

 

Când Lemod Solu este recomandat intravenos în doze mari, administrarea acestora va fi făcută în cel puţin 30 minute.

Dozele de până la 250 mg vor fi administrate intravenos în cel puţin 5 minute.

Soluţia pentru administrare intravenoasă, obţinută iniţial prin reconstituirea medicamentului, poate fi diluată cu soluţie de glucoză 5%, clorură de sodiu 0,9% sau clorura de sodiu izotonă cu glucoză 5%.

Pentru a se evita eventuale incompatibilităţi, nu se recomandă amestecarea soluţiei Lemod Solu cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate anterior.

Glucocorticoizi – reacții adverse

1. HIPERCORTICISM EXOGEN

  • Apare la administrarea de doze mari, timp îndelungat ⇒ sindrom de tip Cushing.

2. HIPOCORTICISM ENDOGEN – CORTICODEPENDENŢĂ

  • Apare după tratamente de durată, mai ales cu glucorticoizi cu T1/2 lung ⇒ corticodependenţă, recomandat: tratamentele de scurtă durată, administrarea medicaţiei dimineaţa, întreruperea treptată a tratamentului.

3. DIABET STEROIDIC

  • Datorită efectului hiperglicemiant ⇒ diabet steroidic “de novo” (reversibil la întreruperea medicaţiei), agravarea diabetului existent.

4. OSTEOPOROZĂ

  • Scăderea matricei proteice osoase (catabolism proteic) și scăderea absorbţiei şi creşterea eliminării Ca2+ .

5. MIOPATIE CORTIZONICĂ

  • Scăderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate.

6. DISEMINAREA INFECŢIILOR

  • Efect imunosupresor ⇒ scăderea rezistenţei antiinfecţioase ⇒ risc de diseminare a unei infecţii localizate. În timpul tratamentului cronic cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei medicaţii antiinfecţioase specifice.

7. ÎNTÂRZIEREA CREŞTERII LA COPII

  • Catabolism proteic, scăderea sintezei de colagen ⇒ întârzierea, limitarea creşterii la copii.

8. ATROFIA PIELII

  • Aplicarea locală îndelungată (⇒ scăderea sintezei de colagen) determină: striuri, vegeturi, echimoze, favorizarea infecţiilor bacteriene şi micotice.

9. ULCER GASTRIC ŞI DUODENAL

  • Scăderea formării PGE2 cu rol citoprotector, creşterea secreţiei de HCl, lipsa inflamaţiei poate masca evoluţia gravă a ulcerului.

10. PSIHOZĂ CORTIZONICĂ

  • Excitaţie centrală (↓ GABA) ⇒ insomnie, excitaţie, favorizarea crizelor epileptice, psihoză cortizonică.

11. GLAUCOM CORTIZONIC, CATARACTĂ SUBCAPSULARĂ POSTERIOARĂ

  • Tratament sistemic îndelungat sau local (săptămâni) ⇒ ↑ presiunii intraoculare (glaucom cortizonic) și tratament local prelungit ⇒ cataractă supcapsulară posterioară.

12. TERATOGENITATE

  • Trimestrul I ⇒ risc teratogen și pe toată durata sarcinii ⇒ risc de insuficienţă suprarenală la nou născut.

Glucocorticoizi – contraindicații, precauții

  • viroze
  • vaccinuri vii
  • psihoze
  • sensibilitate la substanța activă
  • ulcer gastro-duodenal
  • insuficienţă cardiacă, HTA
  • osteoporoză, distrofii musculare
  • diabet
  • sarcină
  • Boli infecțioase fără tratament specific
  • Toate contraindicaţiile sunt relative în condiţiile în care glucocorticoizii sunt utilizaţi ca medicaţie de urgenţă​

Glucocorticoizi – cu durată de acțiune medie

T1/2 în ţesuturi (biologic) MEDIU (12-36h)

acţiune gluco- şi mineralcorticoidă (cu excepţia triamcinolonei, care are nu are efect mineralcorticoid)

efect antiinflamator mai puternic decât al hidrocortizonului

PREDNISON

Farmacocinetică:

  • absorbţie bună orală;  metabolizare hepatică la prednisolon;

 

Farmacodinamie:

  • efecte gluco- şi mineralcorticoide;
  • de 4 ori mai potent decât hidrocortizonul ca antiinflamator (5 mg ≅ 20 mg hidrocortizon);

 

Farmacoterapie:

  • toate indicaţiile glucorticoizilor, inclusiv medicaţie de substituţie;
  • doză de atac 15-30 mg/zi, întreţinere 5-15 mg/zi
PREDNISOLON

metabolit activ al prednisonului

METILPREDNISOLON
  • derivatul 6 –metil al prednisolonei;
  • are biodsponibilitate bună şi penetrare mare la nivel pulmonar;
  • efect antiinflamator marcat (4 mg ≅ 20 mg hidrocortizon), efect mineralcorticoid slab;

Utilizarea corticosteroizilor in reumatologie

Poliartrita reumatoidă – noţiuni generale

  • Poliartrita reumatoidă, considerată o boală autoimună, reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populația generală.
  • Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluție severă și progresiv agravantă, generând durere și inflamație articulară, distrucții osteocartilaginoase definitive și handicap funcțional semnificativ.
  • Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție.
  • Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani.

Tratamentul poliartritei reumatoide

CLASE TERAPEUTICE:

  • Medicaţie antialagică şi antiinflamatorie (paracetamol, AINS) – simptomatice
  • Corticosteroizi – efect rapid simptomatic dar şi de limitare a modificărilor structurale
  • Tratamentul remisiv de fond cu medicamente modificatoare de boală (DiseaseModifying Antirheumatic Drugs - DMARDs) este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (înaintea apariţiei degradării articulare).

OBIECTIVUL TERAPEUTIC este obținerea:

  • remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului)
  • activității scăzute de boală, la cazurile la care nu se poate obține remisiunea
  • Limitarea şi prevenirea modificărilor structurale, a dizabilităţii şi a manifestărilor sistemice.
  • Ref. 14 LISTA PROTOCOALELOR TERAPEUTICE APROBATE PRIN ORDINUL MS/CNAS NR 854/562/2019 - iunie 2019

Corticosteroizii in poliartrita reumatoidă – recomandările EULAR

  • Comparativ cu precedentele versiuni EULAR, actualizări recente ale recomandărilor europene pentru managementul poliartritei reumatoide (EULAR 2016, 2019) reconsideră pozitiv beneficiul terapiei cu GC: Eficacitatea adăugată de GC atunci când este combinat cu metotrexat este bine demonstrată.
  • Terapia pe termen scurt cu GC – puls terapie - ar trebui considerată ca parte a strategiei inițiale de tratament şi ca terapie de legătură până la obţinerea răspunsului terapeutic cu DMARDs sintetice.
  • Studiile clinice recente au arătat eficacitatea GC de scurta durată la doze mari, adică o doză inițială de 30 mg,oral, sau ca o singură administrare intramusculară de 125 mg metilprednisolon, sau puls terapie intravenoasă de 250 mg de metilprednisolon.
  • Ar trebui evitată utilizarea GC pe termen lung, dozele reduse treptat și oprite (de obicei în decurs de 3 luni și numai în mod excepţional la 6 luni).
  • De aceea administrarea parenterală constituie o soluţie viabilă, cu raport beneficiu/risc pozitiv.

Ref 15. Hua C, Buttgereit F, Combe B. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: current status and future studies. RMD Open 2020;6:e000536. doi:10.1136/ rmdopen-2017-000536; 16. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–77​

Concluzii – Lemod Solu în poliartrita reumatoidă

  • Recomandările EULAR recente menţionează GC pe termen scurt, inclusiv metilprednisolon în puls terapie - ca parte a strategiei inițiale de tratament şi ca bridge therapy până la obţinerea răspunsului terapeutic cu metotrexat (MTX).
  • În asociere cu MTX, metilprednisolon 250 mg în puls terapie a demostrat remisia susţinută a bolii la cc 30% dintre pacienţii trataţi în cadrul unui studiu de 78 săptămâni .
  • Tratamentul cu MTX + metilprednisolon 250 mg în puls terapie întârzie leziunile structurale şi asigură un control bun al evoluţiei bolii (50 % din pacienți au obținut răspuns ACR70 la 78 săptămâni).
  • Metilprednisolon în puls terapie constituie o soluţie viabilă în PR, cu raport beneficiu/risc pozitiv (se evită riscul automedicației orale şi riscurile date de necesitatea reducerii dozelor pe termen mediu și lung de utilizare).
  • Eficacitate antiinflamatorie marcată - efectul unei doze unice de metilprednisolon iv se menţine pentru cc. 4-6 săpt

Ref 15. Hua C, Buttgereit F, Combe B. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis:  current status and future studies. RMD Open 2020;6:e000536. doi:10.1136/ rmdopen-2017-000536; 16. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations  for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and  biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–77
17. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. Ann Rheum Dis 2020;79:685–699.; 18. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EMA, et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treatment-naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study)Ann Rheum Dis 2014;73:75–85

Colagenoze – Lupus eritematos sistemic (LES)

  • Lupusul eritematos este o boala autoimuna cu componenta genetica in care sistemul imun interpreteaza in mod eronat celulele, tesuturile si organele sanatoase ca fiind straine organismului si genereaza autoanticorpi care ataca si distrug celulele, tesuturile si organele.
  • Astfel, in LES apar afectiuni ale unui organ sau mai multor organe interne, cel mai frecvent implicate fiind pielea, sistemul osteo-articular, rinichii, sistemul nervos, plamanii
  • Denumirea de lupus, utilizata inca din secolul XIII, descrie leziunile cutanate care apar in cadrul bolii, asemanatoare muscaturii de lup.
  • In Romania, aproximativ 9.000 de persoane sufera de lupus eritematos sistemic , iar la nivel international aceasta boala afecteaza 5 milioane.
  • 9 din 10 pacienti cu lupus din Romania sunt femei cu varsta sub 40 ani.
  • Boala invalidantă - aproape jumatate din pacientele diagnosticati cu LES sunt nevoite sa renunte la locul de munca din cauza bolii.
  • Durata de viață este redusă.

Lupus eritematos sistemic (LES) – principii de tratament

L045M – PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COLAGENOZELE MAJORE

➢ Afectarea Renală, a Sistemului Nervos Central, afectarea pulmonara şi alte afectari amenintatoare de viata, afectarea viscerală de tipul serozitei (pleurezie, pericardită, peritonită), vasculită, pneumonită acută, miozită, anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună

  •  corticoterapie orală (glucocorticoizi cu T1/2 mediu)_ doze mari 1-2 mg/kg/zi 4-6 săptămâni cu scăderea ulterioară a dozelor cu 10% săptămânal sau
  • metilprednisolon în puls-terapie 1 g/zi pev 3 zile consecutive, urmată de terapie orală;
  • terapie imunosupresoare: afectare renală sau nervoasă severă, rezistenţă la cortizonice, corticodependenţă, permite reducerea dozei de cortizon la 0,5 mg/kg/zi;

Conform ghidurilor, Puls terapia cu metilprednisolon – recomandare majoră pentru tratamentul LES cu afectare viscerală.

Lupus eritematos sistemic (LES) – recomandarile EULAR 2019

  • GC pot oferi o ameliorare rapidă a simptomelor, dar tratamentul pe termen mediu și lung ar trebui să urmărească fie reducerea la minimum a dozei zilnice la ≤7,5 mg/zi. echivalent prednison fie să  întrerupă terapia din cauza riscului de efecte adverse cu afectarea ireversibilă a organelor.
  • în acest scop, pot fi luate în considerare două abordări:
    1. utilizarea puls terapiei cu metilprednisolon (MP) intravenos în diferite doze (în funcție de gravitate și greutate corporală), care are avantajul efectelor rapide non-genomice ale GC și poate permite a doză inițială mai mică și o reducerea mai rapidă a tratamentului oral cu GC 
    2. inițierea precoce a agenților imunosupresori, pentru a facilita diminuarea și eventual întreruperea GC pe cale orală
  • Doze mari de metilprednisolon (de obicei 250-1000 mg/zi timp de 3 zile) este adesea utilizat în formele acute, cu afectare viscerală (de exemplu, renală, neuropsihiatrică) după ce se exclude riscul de  infecţii.
  •  

Ref. 17 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosusAnn Rheum Dis 2019;78:736–745. 

Ref: 23. Paget SA, Gibofsky A, Beary JF (2000) Manual of  Rheumatology & Outpatient Orthopedic Disorders. Lippincott Williams & Wilkins; 24. Sinha A, Bagga A (2008) Pulse steroid therapy. Indian Journal of Pediatrics 75: 1057-1066.

LEMOD SOLU – beneficii în tratamentul LES

  • Terapia cu corticosteroizi este o componentă majoră în terapia pentru lupus eritematos sistemic (SLE).
  • Este cunoscut că suprimă expresia clinică a bolii și este considerat de mulți ca un factor major în supraviețuire, îmbunătățirea stării generale și prognostic.
  • Cu toate că cele mai multe studii clinice de terapie cu corticosteroizi la pacienții cu LES au fost efectuate la pacienți cu nefrite lupice severe, datele clinice sugerează că sunt eficienți și în tratamentul altor simptome și manifestări clinice - pneumonită, poliseroză, vasculită, trombocitopenie, boala SNC [21,22].
  • Metilprednisolonul în puls terapie IV este utilizat pentru salvarea vieții în situații de criză (insuficiență renală acută) sau pentru tratarea simptomelor viscerale.
  • Doza este de 1 gram pe zi pentru 3 zile lunar timp de 6 luni, cu 0,5-1,5 mg de prednison orală per kilogram între sesiunile de puls terapie, pentru controlul atât renal, cât și a manifestărilor extra-renale.
  • Pentru a evita efectele adverse cumulate pe termen lung ale terapiei cu corticosteroizi orali zilnic se recomandă puls terapia cu METILPREDNISOLON.

Referințe

  1. ORDIN nr. 74 din 13 ianuarie 2022privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătății nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2, EMITENT MINISTERUL SĂNĂTĂȚII, Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 40 din 13 ianuarie 2022
  2. Ranjbar K et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: A triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis 2021 Apr 10; 21:337. (https://doi.org/10.1186/s12879-021-06045-3. opens in new tab)
  3. Pinzo´n MA, Ortiz S, Holguı´n H, Betancur JF, Cardona Arango D, Laniado H, et al. (2021) Dexamethasone vs methylprednisolone high dose for Covid-19 pneumonia. PLoS ONE 16(5): e0252057. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0252057
  4. Bajaj D, Agrawal A, Gupta M, Manek G, Hu K, et al. (2021) Dexamethasone versus Methylprednisolone in Hospitalized COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Crit Care Emerg Med 7:128. doi.org/10.23937/2474-3674/1510128 Accepted: November 16, 2021: Published: November 18, 2021
  5. Lee CH, Peng MJ, Wu CL (2007) Dexamethasone to prevent postextubation airway obstruction in adults: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Critical Care 11: R72.
  6. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Leonard L (2010) Lance:Drug Information Handbook, 18th ed. Hudson, Ohio, Lexi-Comp, Inc.
  7. Roberts RJ, Welch SM, Devlin JW (2008) Corticosteroids for Prevention of Postextubation Laryngeal Edema in Adults. Ann Pharmacother 42: 686-691.
  8. François B, Bellissant E, Gissot V, et al. 12-h pretreatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal oedema: a randomised double-blind trial. Lancet. 2007;369(9567):1083–1089. doi:10.1016/S0140-6736(07)60526-1
  9. (2014) Management of exacerbations: GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
  10. Cheng T, Gong Y, Guo Y, Cheng Q, Zhou M, Shi G, Wan H (2013) Systemic corticosteroid for COPD exacerbations, whether the higher dose is better? A meta-analysis of randomized controlled trials.ClinRespir J 7: 305-318.
  11. Erbland ML, Deupree RH, Niewoehner DE (1998) Systemic Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations (SCCOPE): rationale and design of an equivalence trial. Veterans Administration Cooperative Trials SCCOPE Study Group. Control Clin Trials 19: 404-417.
  12. Horita N, Akahane M, Okada Y, Kobayashi Y, Arai T, et al. (2011) Tacrolimus and Steroid Treatment for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Intern Med 50: 189-195.
  13. Abdallah MS, Madi AF, Rana MA (2015) The Best Use of Systemic Corticosteroids in the Intensive Care Units, Review. J Steroids Horm Sci 6: 149. doi:10.4172/2157-7536.1000149
  14. LISTA PROTOCOALELOR TERAPEUTICE APROBATE PRIN ORDINUL MS/CNAS NR 854/562/2019 – iunie 2019
  15. Hua C, Buttgereit F, Combe B. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis:  current status and future studies. RMD Open 2020;6:e000536. doi:10.1136/ rmdopen-2017-000536
  16. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations  for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and  biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–77
  17. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosusAnn Rheum Dis 2019;78:736–745..
  18. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EMA, et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treatment-naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study)Ann Rheum Dis 2014;73:75–85
  19. Ko JJ, et al. A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19. J Intensive Care Med. 2021 Feb 25.  PMID: 33632000
  20. Ghid de diagnostic si tratament pentru scleroza multiplă, SNR 2010
  21. Liu S, Liu X, Chen S, Xiao Y, Zhuang W. Oral versus intravenous methylprednisolone for the treatment of multiple sclerosis relapses: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(11):e0188644. /
  22. Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R, et al. Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology. 2001;57(7):1239–1247. doi:10.1212/wnl.57.7.1239
  23. Paget SA, Gibofsky A, Beary JF (2000) Manual of  Rheumatology & Outpatient Orthopedic Disorders. Lippincott Williams & Wilkins
  24. Sinha A, Bagga A (2008) Pulse steroid therapy. Indian Journal of Pediatrics 75: 1057-1066.
  25. Meningo-encefalita virală I. Steiner,1,2 H. Budka,2 A. Chaudhuri,3 M. Koskiniemi,4 K. Sainio,5 O. Salonen,5  P.G.E. Kennedy
  26. Steroid pulse therapy in herpes simplex encephalitis … Almalki & Al-Suwaidan, Neurosciences 2013; Vol. 18 (3)
  27. EFNS Guidelines on diagnosis and treatment of brain metastases: report of an EFNS Task Force